lang=zh data-reactroot=headmeta charSet=utf-8me na=viewport contenwidth=device-width initial-scale=1title da-rct-hel=true解读：已上市化学药品的原料药变更 - 丁香园论坛

  2023年9月1日，国家局药品审评中心发出公开征求《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》的通知。目的是对变更指导原则中原料药变更时相关制剂企业应该进行哪些研究工作，特别是本次补充明确了对变更指导原则中未明确原料药变更前后发生关键理化性质或杂质谱不一致时进行哪些研究。

  该原料药变更的问答，主要参考已颁布实施的《药品上市后变更管理办法（试行）》，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》，以及FDA、EMA和ICH有关的指导原则进行起草，针对原料药药学变更一致性、生产的基本工艺变更、生产场地及生产批量变更、注册标准变更、包装材料和容器变更，以及变更原料药供应商，制剂持有人需要上述原料药的微小变更、中等变更、重大变更以及场地变更进行详细评估对制剂的影响，并指导需要开展哪些研究工作。

  下面按颁布时间顺序，就“FDA原料药批准后变更指南、中国已上市化学药药学变更指导原则以及本次的原料药变更的问答”这三个指南中对原料药变更及对制剂影响研究进行详细解读和比较如下：

  1）拟定变更工艺部分所用生产设施和/或参与人员的经验。与经验比较丰富的人员在同一设施中实施变更的风险，会比在新设施无经验的人员参与或第三方供应商参与的变更风险更小。

  2）变更涉及的生产步骤的复杂性。使用常见化学和反应条件的均相反应的变更实施，会比涉及特别复杂或敏感的化学和/或特殊设备或反应条件的异相反应的变更风险更小。

  3）变更中涉及的物料（中间体或原料药）的物理和化学稳定性。对于物理和化学稳定的分子实施的变更，会比对易于降解或具有多种或不稳定物理形态的分子变更风险更小。

  4）化学分子的复杂性。对具有单一结构或很少立体化学异构体的小分子实施的变更，会比对具有多种结构或立体化学异构体的大分子的变更风险更小。

  5）整体杂质谱的等同性。一是如果变更后的原料药批次的已鉴别杂质水平与历史数据相当，则它比变更后已鉴别杂质变高和/或产生新杂质的批次具有更低的风险。二是如果变更后物料批次的未鉴别杂质的数量和水平与历史数据相当，则它比变更后产生更多和/或更高的未鉴别杂质的批次具有更低的风险。

  6）可能会影响制剂性能或物理性质的可比性（通常在原料药最后一个步骤或其后步骤的变更最大有可能影响物理性质）。变更后仍具相同物理性质的物料，会比变更后物理性质改变的物料（例如，固态形式、粒度、溶解度、堆密度/紧密度等）具有更低的风险。

  生产厂地变更包括中间体（包括最终中间体）、半成品原料药和成品原料药的生产地点（包括公司所有和合同加工工厂）的变更，新旧厂地及生产车间的差距评估，申请人或DMF持有人有责任确保所有新的生产设施按照CGMP规定运行，获批时一定要通知FDA。生产场地（包括设施）包括：原料药的生产商或现有合同生产商新增一个中间体的合同生产商；新增或搬迁一个内部生产中间体的设施，至不同的工业园区；将其他生产步骤新增至已经用于其它生产步骤的设施中；改变原料药最终纯化或操作步骤的设施；新增另一个原料药生产厂地或车间。更换原料药生产商被视为原料药来源的变更而不是生产场地（包括设施）变更。如果这种变更也涉及生产的基本工艺、生产批量或设备的变化，则从报告数据和变更类别角度，这应视为多重变更，则需要更加严格。

  生产批量变更是指中间体、半成品原料药或成品原料药经验证的批量大小的变化。这部分提到的生产规模变更的关联设备，与当前主批记录（MBR）中列出的设备相比，仅在容量上不同，具有相同组成材质、设计和操作原理，而且不可能影响成品原料药的杂质谱或物理特性。如果更改的设备具备了不同结构材质、设计或操作原理，则应视为设备变更。如果在批量变更中反应物、溶剂或其他物料的比例变化应作为生产工艺变更进行评估，并上报为多重变更。如果生产规模的重大变更导致最终合成步骤或其后步骤需要使用新设备或改变中控参数，则这个变更应视为多重变更。

  设备变更是指新设备的结构材质、设计或操作原理与当前主批记录中列出的设备不同。现有设备变更应报告给主文件持有人或申请人。如果生产规模的重大变更导致最终合成步骤或其后步骤需要使用新设备或改变中控参数，则这个变更应视为多重变更。如果将最终溶液步骤或其后工艺步骤使用的设备，更换成具有不一样结构材质、设计或操作原理的新设备，如设备从过滤变为离心，从真空托盘干燥器更换为流化床干燥器，从干法粉碎改为流化床喷雾粉碎，则这样的变更最有可能对原料药的物理性质产生不良影响，则需要更加严格。

  原料药变更研究工作：生产场地（包括设施）变更要提供转移的生产的基本工艺步骤，总结设备或工艺参数变化，声明新设施的合成路线与原设施的一致性。生产批量变更，提供变更的简要描述，包括变更前后工艺对比以及设备或中控变化的理由概述。设备变更，提供变更的简明描述，包括变更前后设备对比以及中控变化的理由概述。还需要比较变更前后物料的杂质谱，以确定等同性。应提供实施变更后至少连续三批物料的对比数据和分析报告单（COA）。产生的数据可以来自中间体或成品，这取决于变更的是哪一生产步骤。证明中间体或原料药的杂质谱在变更前后是等同的，包括杂质加样回收，还需要至少1批的稳定性数据。

  因原料药变更导致制剂的研究工作：对设施变更，提供变更描述，提供新设施/供应商的名称、地址以及FEI号和DUNS号；由原料药生产商开具的，变更实施后原料药或变更实施后中间体生产得到的原料药的COA；由制剂生产商开具的，确认符合已获批申请的质量标准和USP标准（如适用）的原料药COA；如果未能证明原料药杂质谱和物理性质的等同性，且物理性质可能影响制剂的可生产性或性能，则递交的材料还应包括以下内容：使用变更实施后原料药生产的3批制剂的COA与变更前的制剂COA对比；制剂溶出数据；分析方法适用性及检测数据汇总；使用变更后原料药生产的1批制剂的3个月加速和长期稳定性数据，以及承诺在年度报告中提交长期稳定性数据的声明。

  质量标准变更指原辅料（溶试剂）、中间体和原料药（包括半成品原料药）的标准变更，包括如下情形：为符合法定药典变更质量标准；为提高产品质量水平，如收窄标准限度、增加新杂质控制、改进现有分析方法；还有就是放宽标准，如放宽标准限度、减少检测项目、用新分析方法替代现方法，因改变溶剂供应商修改质量标准等，但这些变化的前提是不会影响下游中间体或原料药的质量控制水平。

  原料药变更研究工作：拟变更的描述和理由；描述新的或修改的分析方法和方法验证/确认。如果将测定含量和/或有关物质的原有分析方法更改为药典方法，则应提供药典方法的方法确认。如果原有质量标准中包含的杂质没有列在药典杂质谱中，则应证明该杂质得到有效控制。对非药典杂质提供方法验证报告，表明该分析方法适用于非药典杂质。如果使用企标方法检测含量和/或相关物质，则应证明企标方法和药典方法之间的等同性。药典中所有特定杂质应包括在方法等同性研究中，如果不包含则应提供合适的理由。如果某一个检测项目被删除或从日常检测更改为跳检，提供变更理由、历史数据及来源的描述。根据变更后的原料药质量标准更新的COA。用支持性数据证明新质量标准或修订质量标准的合理性。评估物理性质是否变化（如果适用）。如果此类变更涉及稳定性指示的检测项目或方法，则应使用新质量标准下的稳定性数据来支持依赖的复测期或有效期。

  因原料药变更导致制剂的研究工作：质量标准变更的描述。原料药生产商开具的，根据变更后质量标准检测的原料药COA。制剂生产商开具的，质量标准变更后的原料药COA。制剂生产商采用了的原料药生产商分析方法，对此方法的描述和转移报告。如果新的或修改的原料药质量标准影响了制剂的质量标准，则更新制剂的质量标准和COA。

  原料生产工艺的变更指包括宽泛的原料工艺相关变更，如不涉及合成路线的变更（如添加或删除溶剂、试剂或树脂、加工助剂，溶剂组成变更，工艺参数变化等），一步或多步合成路线变化或新增返工工序（将返工工序作为已有生产工艺的一部分）。在最终溶液步骤或其后步骤对生产工艺的变更被认为很有可能对原料药的杂质谱和物理性质产生不良影响。

  原料生产工艺变更不能确定是否质量变化的研究工作：拟变更的描述和理由。新物料（例如起始物料、试剂、溶剂、中间体）的质量标准和代表性COA。如果工艺变更需要新的质量标准，这将被视为多重变更。应对被引用的原文件提供执行批记录，来支持ANDA申请。评估中间体或原料药的杂质谱以及原料药的物理性质，包括：

  1）比较变更前后物料的杂质谱以确定等同性。如果适用，提交用于比较的历史数据以及历史数据来源的描述。提供变更后工艺生产的至少三个连续批次物料的数据和COA。产生的数据可以来自中间体或原料药成品，这取决于变更的是哪一部分生产工艺。

  2）用于中间体或原料药分析以评估杂质是否存在的新分析方法或修改后的分析方法的描述。如果分析方法是用于检测原料药，则应提供该新分析方法或修改后的分析方法以及现有分析方法（如果使用现有分析方法超出其原有目的范围）的验证/确认的数据摘要。

  3）如果工艺变更中引入了新的试剂、溶剂、催化剂或原料，并导致中间体质量标准的变更，并且此类变更不会导致原料药质量标准变化，则需要数据证明变更导致的新杂质不需要在成品原料药中检测。

  4）如果适用的话，对改变的那一部分工艺应重复进行残留研究，以证明上游杂质控制的合理性。

  证明中间体或原料药杂质谱变更前后是一致的研究：对变更前后物料中的杂质做评估，并讨论杂质去除数据或加样/去除研究结果。承诺将（变更后）第一批商业规模的原料药加入稳定性研究的声明。如果未能证实中间体或原料药的杂质谱的等同性，并且提出修改中控或中间体质量标准，请参见“质量标准变更”。

  如果原料药的杂质谱或物理性质不一致的研究：还需要提供三个批次的3个月加速和3个月的长期稳定性数据，并且承诺继续进行稳定性研究直至原料药的复测期/有效期的声明。

  如果变更涉及合成路线的研究，包括但不限于：新合成工序的详细描述，包括操作条件、关键步骤的控制和中间体。对于主文件，如果已经完成工艺验证活动，则提供新合成工序的工艺验证数据摘要，包括中控、中间体和原料药检测。

  因原料药变更导致制剂的研究工作：原料药生产商开具的，变更执行后生产得到中间体所制原料药或变更后原料药的COA。制剂生产商开具的，确认符合已获批申请的质量标准和USP标准（如适用）的原料药COA。此外，如果未能证明原料药的杂质谱和物理性质的等同性，且物理性质可能影响制剂的可生产性或性能，则提交的资料应包括以下内容：三批用变更后工艺生产的原料药所制的制剂COA，与变更前制剂COA对比。溶出数据。分析方法适应性和检测数据汇总。使用变更后原料药生产的1批制剂的3个月加速和长期稳定性数据，以及承诺在年度报告中提交长期稳定性数据的声明。

  根据ICH Q7中描述，GMP从API起始物料的引入开始适用。起始物料供应商的变化可能会对原料药的杂质谱产生不良影响，具体取决于起始物料本身及其与原料药（再合成步骤数量上）的接近程度。如果起始物料合成路线或工艺变更导致其质量标准的改变，则具有较高的风险。

  起始物料变更的原料药研究：新设施/供应商的名称、地址和联系人信息。如果适用，起始物料的企业内部COA和供应商COA。对位于原料药生产靠后阶段的起始物料，其合成路线变更可能需要更多额外的资料。

  重新指定起始物料的原料药研究：如果重新指定的起始物料距离合成末端的步骤数减少，则更有可能将杂质带入原料药中。应将这样的变更通知FDA和引用主文件的申请持有人，并提供原料药的批分析数据对比。研究包括，根据ICH Q11原则，对起始物料进行重新指定的理由。重新指定的起始材料的来源清单以及每个来源的全称和地址。对于非商业化化学品的起始物料，提供每个来源的完整生产的基本工艺资料，包括完整合成路线和简要工艺描述（例如当有新的起始物料品质衡量准则时）。在这些文件中明确说明起始物料工艺中使用的试剂和溶剂。重新指定的起始材料的更新质量标准，包括对杂质和残留溶剂的控制，以及这些控制策略的理由和讨论。每个来源的起始物料，是否使用或可能因生产工艺而存在ICH Q3C所述1类溶剂的资料也应包括在内。重新指定的起始材料的分析方法描述。起始材料每个来源的供应商COA。原料药生产商对每个来源的起始物料开具的COA。当重新指定的起始物料有多个来源时，对比每个来源起始材料的批数据。对比下游分离的物料（中间体或原料药）的批分析数据。

  因原料药变更导致制剂的研究工作：对起始物料供应商或工艺变更，申请人不需要递交任何资料，除非这个变更引发了本指南提到的其他变更。对起始物料的重新指定，申请人应递交原料药生产商开具的使用新起始物料生产得到的原料药COA。

  多重变更是指本指南中描述的各种变更组合。包括改用新来源的原料药，这会带来设施的变更、生产工艺的变更，还可能包括整条合成路线的改变。申请人应在CTD质量部分递交新来源的原料药资料。即使两家公司存在重要的技术共享或共同的技术来源（例如，两家公司使用相同的许可工艺进行生产），但在设施、控制和标准操作规程上仍会存在重大差异。改用新来源的原料药被认为极大可能对原料药的杂质谱和物理性质产生不良影响。应递交三批中试或商业规模的原料药资料来支持新的原料药来源。应提供12个月长期和6个月加速稳定性数据。如果在递交时提供的数据少于12个月，则应在批准之前提供剩下的数据供审查。应生产至少一批中试或商业规模的制剂；但是，根据对制剂的了解程度和剂型的复杂程度，可能要求生产三批制剂。递交文件中应提供制剂至少3个月长期和3个月加速稳定性数据。

  对多重变更建议递交的文件是其中单个变更应递交文件的总和，并且上报类型应该是单个变更提议类型中最严格的那一个。

  二、中国已上市化学药药学变更指导原则（2021年2月）对原料药变更的要求

  此类变更包括5种情形及不仅限如下：增加新的中控或限度收严，如果发现工艺缺陷或稳定性问题，则要求按重大变更申报；提高起始原料、中间体的质量标准；变更工艺中反应试剂、溶剂的质量标准或级别，但不降低反应试剂、溶剂的质量；变更最后一步反应之前的工艺步骤中使用的生产设备，或变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备且材质、设计和工作原理不变，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变；变更起始原料的供应商（指生产商），起始原料的合成路线不变且起始原料的质量不降低。

  需要开展研究验证工作如下：一是说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行对比研究；二是对变更后1批样品进行检验，应符合质量标准的规定；三是在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。

  此类变更包括7种情形及不仅限如下：在原批准工艺路线上延长新工艺路线，将原起始原料作为中间体，其中延长的工艺路线与原起始原料一致；变更起始原料的合成路线，起始原料的质量不降低；变更最后一步反应之前的工艺步骤中的反应试剂、溶剂种类、生产条件等（变更关键工艺参数的重大变更除外），但原料药杂质谱保持一致；将返工工艺作为固定的生产步骤纳入注册生产工艺产生变更；变更起始原料、中间体的质量标准（提高标准为微小变更除外），其质量控制水平不得降低；变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备，材质、设计和工作原理发生变化，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变；无菌原料药两种情形：一是变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但孔径不变），且超出原批准范围的；二是除菌工艺过滤器从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联。

  需要开展研究验证工作如下：一是说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和/或验证（无菌原料药，可能会影响无菌保证水平的，还需进行无菌/灭菌工艺验证）；二是提供变更后1批样品的批生产记录；三是对变更前后的样品进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质谱、关键理化性质等保持一致，并符合相关指导原则要求；四是对变更后生产的1-3批样品进行检验，应符合品质衡量准则的规定；五是对变更后1批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并对比变更前产品的稳定性情况，不得低于变更前标准规定。

  此类变更包括9种情形及不仅限如下：变更原料药合成路线（延长新工艺路线的中等变更除外）；变更起始原料的合成路线，起始原料的质量发生变化；变更最后一步反应及之后的生产工艺（如变更结晶溶剂种类等）；变更可能影响原料药关键质量属性的工艺参数；在注册生产工艺中增加重新加工工艺；放宽或删除已批准的起始原料、中间体质量控制和生产过程控制，可能导致原料药的杂质谱、关键理化性质发生变化的；变更原料药生产工艺中的设备，可能导致原料药杂质谱或关键理化性质发生变化；影响无菌保证水平的生产过程变更有两种情形，一是变更原料药的灭菌/无菌工艺，例如从除菌过滤、干热灭菌、辐射灭菌中的一种工艺变更为另一种工艺，二是变更无菌生产工艺中使用的除菌过滤器孔径；其他可能导致原料药杂质谱和关键理化性质与变更前不一致的变更。

  需要开展研究验证工作如下：一是说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究/或验证（无菌原料药，可能影响无菌保证水平的，还需进行无菌/灭菌工艺验证）；二是对于影响产品结构的变更，对变更后的原料药或变更后的中间体进行结构确证；三是提供变更后1批样品的批生产记录；四是对变更前后的样品进行质量对比研究，重点比较变更前后样品的杂质谱、关键理化性质等，应符合相关指导原则的要求；五是对变更后连续生产的3批样品进行检验，应符合品质衡量准则的规定；六是对变更后3批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并对比变更前产品的稳定性情况，不得低于变更前标准规定。

  三、中国已上市化学药品原料药变更回答（2023年9月）对原料药变更的要求

  本补充问答对变更指导原则中原料药变更时相关制剂持有人应进行哪些研究工作进行详细的解读。建议制剂持有人重点关注原料药的中等变更和重大变更以及不同生产地址之间的生产场地变更对制剂的影响。

  规定如果是关联申报，则原料药的变更应该由制剂持有人提出申请：因特殊原因未在平台登记，随制剂一并提供研究资料的原料药，在关联制剂批准后，原料药的变更应由制剂持有人提出，参考变更指导原则进行原料药的变更研究，参考本问答进行制剂的变更研究，按照较高的变更类别进行管理。

  规定具体情况具体研究：本问答列出的研究验证工作不能涵盖某些变更情形所需要的全部研究工作，或部分研究工作可能不适用于某些变更情形，制剂持有人需根据变更的具体情形、原料药及制剂的性质、变更对制剂的影响程度等综合考虑，设计并开展相关研究工作。

  一是杂质谱的一致性。包括：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及 ICH Q3A 等规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在品质衡量准则规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及 ICH Q3C 等的有关规定；④新的元素杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICH Q3D 等的有关要求。⑤应参考 ICH M7 对致突变杂质进行考察，必要时进行控制。

  用于评估杂质谱一致性的分析方法应当对已有杂质和新增杂质有足够的检测能力。一般来说，建议使用相同的分析方法检验测试变更前后批次样品的杂质水平，当原分析方法不适用而开发了新的分析方法用于对比杂质谱时，应该提供新方法的方法验证资料。

  二是关键理化性质的一致性。原料药关键理化性质的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。当原料药的理化性质可能影响制剂的性能（如溶出曲线、稳定性、生物利用度等）和生产过程的可行性（如混合均匀性、流动性、可压性等）时，应特别关注原料药变更前后理化性质的一致性。包括如下两类制剂：

  第一类制剂：原料药的晶型和粒度不太可能是关键理化性质。例如生产过程或给药时原料药完全溶解的制剂，高溶解性原料药的口服制剂，如BCS I类是高溶解性且高渗透性。这类制剂因晶型、粒度对制剂的影响较小，晶型、粒度通常不作为原料药的关键理化性质。

  第二类制剂：原料药的晶型和粒度可能是关键理化性质。例如低溶解性原料药的口服固体制剂、口服混悬剂等；给药时原料药为固体状态的制剂，如混悬型注射剂、吸入粉雾剂、部分透皮贴剂、部分栓剂、部分口服散剂和颗粒剂、局部用粉末等；生产过程受原料药晶型、粒度影响较大的制剂；制剂性能或生产过程受原料药的晶型和粒度影响较大的一些缓控释制剂。重点是关注这一类制剂所用原料药晶型和粒度的变更。当原料药变更前后的粒度不一致，但是已批准的制剂生产工艺中的原料药粉碎工艺能够达到原料药内控标准的粒度时，可视为变更前后原料药的粒度一致。

  微小变更（年报）：当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，在年报中报告。（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究，原料药的杂质谱、关键理化性质（晶型、粒度等）等应保持一致。如为变更原料药的过程控制、起始原料及中间体内控标准等，对制剂质量的潜在影响较小，制剂持有人也可根据原料药供应商提供的信息进行评估，不进行额外的研究。

  中等变更（省局备案）：变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。

  （4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则的要求。

  （6）对采用变更后原料药生产的 1 批制剂进行加速及长期稳定性考察，提供不少于 3 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

  重大变更（CDE批准）：当原料药的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照重大变更进行管理并申报补充申请。

  （4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，应符合相关指导原则的要求。

  （6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，提供 3-6 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

  （7）必要时进行生物等效性研究。如申请豁免生物等效性研究，应提供充分的依据。

  微小变更（年报）：变更指导原则规定变更原料药的生产场地变更或生产批量变更，原料药的杂质谱和关键理化性质等应保持一致，在此基础上，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，并在年报中报告。提供如下资料：简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。对变更前后的原料药进行质量对比研究，变更前后原料药的杂质谱、关键理化性质等应保持一致。

  关联变更：如变更原料药的生产场地、变更生产批量的同时还关联其他变更（如工艺参数、生产设备变更等），制剂持有人应评估变更对原料药及制剂质量的影响，参考上文（二）项进一步确定制剂的变更类别及相关研究工作。

  微小变更（年报）：如果是收紧原料药内控标准的限度，一般可按照微小变更进行管理并在年报中报告。

  中等变更（省局备案）：当原料药的注册标准变更已经获得批准，制剂的原料药内控标准的项目（如已批准的原料药注册标准的变更项目）进行相应变更，且变更后不降低原料药内控标准的质控能力，也不影响制剂的生产和质量控制。建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。研究工作：

  （1）说明原料药注册标准的变更情况，提供相关证明性文件及原料药供应商的检验报告。

  （2）说明制剂的原料药内控标准的变更情况，论述变更的合理性，提供变更前后的原料药内控标准和检验报告，如分析方法进行了变更，还需提供相关的方法学验证资料，更后不降低原料药内控标准的质控能力。

  （3）评估原料药内控标准的变更对制剂的影响，变更后不影响制剂的生产和质量控制，必要时进行稳定性考察。

  制剂持有人变更：如原料药注册标准的变更导致制剂的注册标准变更，建议参考变更指导原则中“八、变更注册标准”进行研究。

  当原料药的包装材料和容器发生变更时，如该变更可能引发其他的变更，制剂持有人应进行相应的研究，反之，制剂持有人一般不需要提交信息。

  1）第一种情形：变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）保持一致（中等备案变更）

  （3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，原料药的杂质谱、关键理化性质（晶型、粒度等）等应保持一致。

  （4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质应保持一致，并符合相关指导原则的要求。

  （6）对采用变更后原料药生产的一批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于 3 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

  2）第二种情形：变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致（中等备案变更）

  （4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质应保持一致，并符合相关指导原则的要求。

  （5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合品质衡量准则的规定。（6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供 3-6 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

  3）第三种情形：原料药供应商的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致（重大批准变更）

  （4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，应符合相关指导原则的要求。

  （5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合相关指导原则的要求。

  （6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

  （7）必要时进行生物等效性研究。如申请豁免生物等效性研究，应提供充分的依据。

  变更制剂所用原料药的供应商，不同供应商原料药的注册标准可能有所不同，相关制剂的原料药内控标准及注册标准如需进行相应的变更，还应参考上文（四）项下 1 和 2内容进行研究，申请关联变更，变更后不应降低质控能力。

  综上，FDA原料药批准后变更指南、中国已上市化学药药学变更指导原则以及本次的原料药变更的问答，其中FDA制度规定较为细致、各种原料药变更情形更加具体，例如在中国已上市化学药药学变更指导原则原料药变更的问答关于杂质谱和关键理化性质（晶型、粒度）一致性外，还增加溶解性、稳定性、粒径分布、含量均一性、生物利用度等一致性的评价。

  美国因为科技发达，也是创新药的制药强国，对变更管理相对较为成熟和严格，要求制造商提交详细的变更申请，并做评估和审批。并鼓励制造商采用质量风险管理方法，确保变更不会对药品质量和安全产生负面影响。FDA会要求制造商进行一系列稳定性研究，以支持药物变更的安全性和有效性。

  中国在变更管理上，近年来颁布了一系列化学药品、生物制品、中成药等不同类型，除药品上市后变更，还有临床期间的变更等几十个变更管理文件，药品变更管理正在越来越趋向严格。中国对变更管理的监管正在不断加强，以提高药品质量和安全性。

  建议中国和美国在药品变更管理上可以相互借鉴经验：一是加强变更审批的一致性，确保变更审批的标准和要求在国内外保持一致，以减少制造商的负担和不相容性。二是推动质量风险管理，鼓励制造商采用质量风险管理方法，以更有效地管理和评估变更对药品质量的影响。三是提高变更审批的透明度，以提供更详细的指导和解释，以帮助制造商更好地理解和遵守变更管理规定。四是加强监管合作，中国和美国可以加强药品监督管理的机构之间的合作，共同应对国际药品市场的挑战。我们始终相信，药品变更管理的目标是确保患者获得高质量、安全、有效的药物，因此，中美制度互相借鉴、加强国际合作和质量管理提升都是很重要的有力举措。